体外肽药物的发源与成长 多肽是含有至少一个酰胺 (肽) 键的氨基酸衍生化合物，从布局上看，多肽包孕各类类型的肽，如线性肽、环肽、脱脂肽等，按功效还能分为，抗菌肽、激素调治肽、神经活性肽等。 20 世纪初，对于肽的研究重要集中在人类旌旗灯号激素的作用上。胰岛素是内源性激素医治的典型例子。这是第一种用于临床的肽类药物，也是迄今为止贸易上最乐成的药物，由于，这完全转变了 I 型糖尿病的医治。 只管初期激素近似物取患了乐成，但较长的多肽的出产遭到合成要领的限定。是以，内源性人多肽以及卵白质在细胞造就体系中选择性表达长短常可取的，重组技能的呈现则是多肽药物开发的一个里程碑。1982 年，第一个重组出产的人类多肽 生长抑素被出产。随后，蓬勃成长的基因工程实现了单个氨基酸的调解，从而改良多肽在体内的接收、漫衍、代谢以及分泌特征。噬菌体显示等显示技能，和新的化学要领也在鞭策这一范畴的成长。 图 1. 肽药物的成长时间轴 肽药物的优错误谬误与新测验考试 肽药物乐成的要害因素是肽的有用性、特异性以及作用模式安全性。肽的在体内的快速断根，象征着它们不会在构造中堆集，对于人体的毒性也相对于较少。然而，多肽药物的局限性以及上风同样较着。 因为肽药物在血清中易被断根，这也造成为了肽药物的生物可哄骗性较低。而且，肽的细胞膜渗入性一般较差，这限定了它们在靶向细胞内靶点上的运用。是以肽医治的成长重要集中在细胞外靶点。并且由于不克不及渗入肠黏膜，需要经由过程皮下或者静脉打针给药，以是降低了肽药物在现实医治中的便当性以及允从性。 提高肽药物的生物哄骗性以及疗效也是今朝热点的研究范畴。多肽药物通用以及可反复的口服给药，和细胞内递送也有了进展。在多肽药物中的一个分类 环肽，就是一种为相识决问题的新兴药物情势。 环肽 肽药物的新情势 环肽 (包孕环沉积肽以及双环肽) 作为医治药物以及研究东西具备很多精良的特征。与线性肽比拟，环肽具备更好的卵白水解抗性以及布局不变性。 起首，多肽的环化降低了构象自由度，极年夜地加强了其代谢不变性以及与方针份子的联合亲以及力/特异性。一般来讲，较小环尺寸 (10 aa) 的环多肽对于卵白水解降解具备相对于抗性。第二，中等巨细的环肽 (6-15 aa；最经常使用的是 MW = 500-2000 Da)，凡是比传统的小份子药物 (MW 500) 年夜 3-5 倍，并能与方针卵白形成更年夜的外貌积。是以，环多肽具备再现非凡的卵白质亲以及力以及特异性的能力，纵然对于没有任何联合袋的靶点也是云云。第三，环肽具备伟大的布局多样性。仅使用这 20 种卵白质源氨基酸，就能够孕育发生 208 种差别的环肽。而其布局多样性可以经由过程插手非卵白源氨基酸进一步增长。第四，与卵白质比拟，环肽保留了小份子的一些属性，如不变性、较低的免疫反映危害、可合成以及较低的出产成本。 图 2. Angiotensin (1-7) 是一种在肾血管紧张素体系中起要害作用的七肽，但其极短的半衰刻日制了它的医治潜力。Moll 使用乳酸乳球菌变体，孕育发生环化肽 Lanthipeptide A，在年夜鼠研究中显示比 Angiotensin (1-7) 长约 30 倍的血浆半衰期。 今朝，一些环肽已经经成为很是乐成的药物，包孕 (抗菌)、 (抗菌)、 (移植免疫按捺剂) 以及 (抗真菌)。受自然产品的开导，化学家开发了很多要领，经由过程 N-to-C、侧链对于侧链或者主链对于侧链环化来制备环肽。一些合成的环肽，如 (用于医治心脏病)、 (一种生长抑素模仿物，用于医治肢端肥年夜症以及腹泻)、环 RGD 多肽、二硫环利那洛肽，也已经被 FDA 核准用于临床或者后期临床实验。 拟肽 化学合成的肽药物 在新药的计谋上，为了降服肽类不不变的缺陷，除了了像环肽同样对于多肽举行差别水平的润色之外，拟肽化合物也是别的一种合理手腕。 拟肽化合物是一类药效团在三维空间中模仿自然肽或者卵白质，并保留与生物靶标彼此作用的能力，孕育发生不异的生物效应的化合物。差别的是，拟肽规避了自然多肽的固出缺陷，提高了生物活性以及不变性。 很多生物活性肽的非肽模仿物已经在文献中报导。 v 3-integrin 按捺剂 SB223245 (图 3-1)，以 1-4 苯二氮杂类为中央的 -turn 模仿支架，TRH (pGlu-His-Pro-NH2) 近似物 (图 3-2)，包罗顺式 -1,3,5- 三代替环己烷支架，葡萄糖衍生的非肽模仿生长抑素 (图 3-3)，以及 c2 对于称环尿素作为 HIV 卵白酶按捺剂 (图 3-4)，这些都是具备高生物活性以及增长酶不变性的非肽类拟肽化合物的凸起例子。 图 3. 一些拟肽的化学式(1) SB223245；(2) TRH (pGlu-His-Pro-NH2) 近似物；(3) 葡萄糖衍生的非肽模仿生长抑素；(4) c2 对于称环尿素 表 1. 经典肽类药物及其靶点 多肽药物的筛选 多肽药物，不管是从各物种的天赋免疫中分散出来的 (包孕哺乳动物、两栖动物、鱼类、虫豸、植物以及细菌)，照旧基于布局活性瓜葛研究设计的，作为一种新的布局类药物，都具备很年夜的潜力。这里先容一种能快速辨认而且找到适合的药物的高通量要领 构建多肽库。 多肽库的构建以及使用通常为经由过程汇总所需要的所有肽的调集，对于样本的同一造就，再经由过程细胞或者者份子的程度来举行高通量的检测。例如，B. Guixer 等人经由过程选择本身需要的特定功效的氨基酸，确定了 N 端以及 C 真个情势，哄骗混淆-拆分的要领合成由选定氨基酸差别摆列构成的肽库。然后，他们再经由过程模仿血脑樊篱的试验，从肽库中筛选能经由过程的多肽，终极到达得到穿越体外血脑樊篱模子能力的多肽 (穿梭肽) (图 4)。 图 4. 基于质谱的高通量筛选要领的整体方案(1) 在 SPPS (多肽固相合成法) 上运用混分法举行文库合成；(2) 体外细胞根蒂根基血脑樊篱模子中对于文库举行阐发；(3) 肽鉴定接纳质谱技能，监测特定氨基酸序列的改变。 今朝，全世界市场大将近有百种多肽药物，新的多肽医治药物的研究继承以不变的速率举行，此中 100 多种多肽处于临床开发阶段，还有 400-600 种多肽处于临床前研究阶段。多肽作为医治手腕的哄骗跟着时间的推移而成长，并跟着药物开发以及医治模式的变化而继承成长。MCE 可以提供 700+ 种多肽，此中包罗有今朝已经上市和处于临床阶段的多肽，可以直接用来高通量筛选药物，此外还提供 60+ 种环肽以及 300+ 种拟肽，为药物发明提供有力东西。 MCE 提供 780+ 种多肽，包孕多种生物活性多肽、氨基酸衍生物以及阻断多肽。MCE 多肽库可用于多肽筛选、药物发明、疫苗开发、靶标验证、布局活性研究等范畴。 MCE 可以提供 60+ 种环肽化合物，所有化合物均具备较好的生物活性。MCE 环肽化合物是举行药物开发及 PPI 研究的有效东西。 MCE 拟肽类化合物库包罗 300+ 种小份子化合物，包孕类肽， -螺旋近似物， -折叠近似物等，是药物发明中研究构效瓜葛不成或者缺的东西。 MCE 共价化合物库 Plus 收录了 2,900+ 种小份子按捺剂，包孕已经知共价按捺剂及具备共价反映基团的活性小份子化合物，如包罗丙烯酰胺、活化结尾乙炔、磺酰氟化物/酯、氯乙酰胺、烷基卤化物、环氧化物、氮杂环胺、二硫化物等，是筛选共价化合物，研究共价作用机制的有益东西。 MCE 提供 290+ 种年夜环类化合物，可以用于高通量筛选以及高内在筛选。MCE 年夜环类化合物库是新药开发的有益东西，尤为对于于 难成药 靶点及卵白互作的新药研发。 MCE 提供 1,100+ 种脂类及脂类衍生物相干化合物，包孕甘油三酯、磷脂类、鞘脂类、类固醇及其布局近似物或者衍生物。MCE 脂类化合物库可用于生物活性脂类的研究、高通量筛选 (HTS) 以及高内在筛选 (HCS)。 MCE 的所有产物仅用作科学研究或者药证申报，咱们不为任何小我私家用途提供产物以及办事 更多化合物库请参考 参考文献下滑查看更多 1. Luca Gentilucci. Chemical modifications designed to improve peptide stability: incorporation of non-natural amino acids, pseudo-peptide bonds, and cyclization. Curr Pharm Des. 2010;16(28):3185-203. 2. Markus Muttenthaler. Trends in peptide drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2021 Apr;20(4):309-325. 3. Keld Fosgerau. Peptide therapeutics: current status and future directions. Drug Discov Today. 2015 Jan;20(1):122-8. 4. Antoine Henninot. The Current State of Peptide Drug Discovery: Back to the Future?. J Med Chem. 2018 Feb 22;61(4):1382-1414. 5. Patrick G Dougherty. Understanding Cell Penetration of Cyclic Peptides. Chem Rev. 2019 Sep 11;119(17):10241-10287. Epub 2019 May 14. 6. Josef Vagner. Peptidomimetics, a synthetic tool of drug discovery. Curr Opin Chem Biol. 2008 Jun; 12(3): 292 296. 7. Sylvie E Blondelle. Optimization and high-throughput screening of antimicrobial peptides. Curr Pharm Des. 2010;16(28):3204-11. 8. B Guixer. Chemically synthesized peptide libraries as a new source of BBB shuttles. Use of mass spectrometry for peptide identification. J Pept Sci. 2016 Sep;22(9):577-91.